Генетика проти раку

На сьогоднішній день відомо про більш ніж двохстах захворюваннях, пов’язаних із спадковою схильністю до раку, носієм мутацій імовірно є кожен 180-й житель планети. Препарати, що знижують ризик розвитку хвороби – справа майбутнього, але сучасна наука дозволяє встановити факт носійства та розрахувати ступінь цього ризику. А для лікування – точно визначити, що являє з себе пухлину, і які причини її появи.

Персоналізований підхід

Пов’язані з спадковістю онкозахворювання не тільки виявляються в досить ранньому віці, але і протікають більш агресивно. Крім того, хворим з мутацією потрібно інше лікування, ніж пацієнтам, які не мають генетичних поломок. І знання про носійстві фатального гена, який можна виявити за допомогою молекулярно-генетичного тестування, дозволяє врятувати багато життів.

Існували довгий час схеми химиотерапевтии в таких випадках були малоефективними. Проривом стала поява таргетної терапії, цілеспрямовано впливає на пухлинні клітини пацієнтів з генетичними перебудовами. Але залишалася проблема виявлення хворих, яким підходить таке лікування. Вирішити її допомогла розшифровка геному людини, роботи по якій офіційно завершилися в 2003 році. Тоді ж з’явилося поняття «персоналізована медицина». І сьогодні в онкології вже повноцінно застосовується генотипування пухлини з оцінкою ефективності застосування тих чи інших таргетних препаратів.

Підбір таргетної терапії – дуже важливий напрямок в онкології, розповів «Медновостям» керівник наукової групи розробки нових методів діагностики на основі технологій високопродуктивного секвенування ФБУН ЦНДІ Епідеміології Росспоживнагляду Каміль Хафізів. При цьому, на його думку, в цих тестах є не тільки медичний, але і економічний сенс: розумніше спочатку провести аналіз на наявність мутацій вартістю 10-20 тис. рублів, ніж наосліп витрачатися на дорогу терапію, показану далеко не всім.

Але поки держава не фінансує молекулярно-генетичне тестування, за це платить сам хворий або регіональний бюджет, як, наприклад, в Москві.

Фатальні мутації

Схильність до деяких видів раку виникає, зокрема, при поломках генів BRCA1 і BRCA2, які захищають від порушень молекули ДНК. За даними голови Російського товариства клінічної онкології (RUSSCO), заступник директора з наукової роботи НДІ клінічної онкології НМИЦ онкології ім. Н.Н. Блохіна Сергія Тюляндина, наявністю мутацій генів BRCA обумовлено близько 15% раку яєчників і раку молочної залози. Крім того носіями «поламаних» генів є 5-10% пацієнтів (незалежно від статі) зі злоякісними пухлинами підшлункової залози і чоловіків, хворих на рак простати. З цієї ж причини виникає рак грудей у чоловіків. Здорові чоловіки, носії мутацій генів BRCA з великою ймовірністю передають їх наступним поколінням.

Мутація гена EGFR, яка відіграє ключову роль у патогенезі пухлини, зустрічається у чверті хворих на рак легені, а наявність білка ALK, що сприяє швидкому прогресуванню захворювання – у 4-5% хворих. Тобто, шанс на більш ефективну терапію є майже у 30% пацієнтів (всього рак легені щорічно захворюють 60 тис. росіян). Проте поки, за даними директора НМИЦ онкології ім. Н.Н. Блохіна Івана Стилиди, в Росії мутація гена EGFR діагностується лише 3 тис. з 15 тис. її носіїв.

Виступаючи 25 грудня на засіданні президії РАН, він запропонував запровадити держпрограму молекулярно-генетичного тестування, що дає можливість продовжити життя пацієнтів зі спадковим рак. Це можна було б зробити, масштабировав реалізовану RUSSCO програму «Удосконалення молекулярно-генетичної діагностики», за п’ять років дії якої тестування на мутації, відповідальні за рак легені, рак яєчників, меланому та колоректальний рак, пройшли понад 46 тис. пацієнтів.

Сьогодні у світі розроблено велику кількість тестів на мутації в генах BRCA1 і BRCA2, розповів Каміль Хафізів. Крім цього є й додаткові тести, де прочитуються близько 20-30 генів, поломки в яких також пов’язані з поруч онкозахворювань, хоча ймовірність прояву в них мутацій дещо менше. Серед генів, часто включаються в ці тести: PTEN, CHEK2, NBN, TP53, PALB2 і деякі інші.

При цьому залишаються більш рідкісні мутації, які не визначаються в наявних тест-системах. І вихід тут – у високопродуктивному секвенировании нового покоління NGS (next-generation sequencing), яке дозволяє прочитати всю послідовність геному будь-якої живої істоти і виявити його фенотипічні особливості.

Популяційна геноміка

Деякі країни вже реалізують програми з генетичної паспортизації населення, розповів «Медновостям» провідний співробітник інституту фізико-хімічних досліджень RIKEN (Японія) та зав. лабораторії екстремальної біології Казанського федерального університету Олег Гусєв. За його словами, країнам з великою етнічною різноманітністю, у тому числі Росії, дуже важливо знати геномний профіль свого населення. В генетиці є поняття «фаундер-ефект» (founder effect), коли в якийсь момент певні мутації, пов’язані із захворюваннями, що зароджувалися на досить обмеженій території. І для ряду захворювань генетичні схильності до них пов’язані з мутаціями, які характерні для жителів цієї території.

В рамках великого проекту «Спадкова онкогеномика Російської Федерації» вчені КФУ і Республіканського онкодиспансеру досліджують генетичні мутації в людей, у сім’ях яких є рак, передається у спадок. До недавнього часу вважалося, що для Росії відомий практично весь невеликий спектр спадкових мутацій пов’язаних з раком молочної залози (тим його виглядом, якого боялася Анджеліна Джолі), і досить просто подивитися 6-7 точкових маркерів у двох генах, щоб впевнено говорити, чи є у хворої спадкові патогенні мутації, пов’язані з раком. Однак виявилося, що вже в 700 км від Москви, в Татарстані, цей профіль спадкових мутацій зовсім інший.

Тому, якщо орієнтуватися тільки на типові і найбільш часті мутації для Західної Європи і слов’янського населення, умовно кажучи, Москви і Петербурга, то на території Татарстану їх у багатьох випадках не буде, і це створює небезпеку помилково-негативних значень, розповів учений. Зате ризик розвитку хвороби несуть в собі мутації, які не зустрічаються в інших популяціях. «І тут на допомогу прийшов якраз NGS, що дозволяє використовувати не аналіз точкових мутацій, а подивитися цілком ген BRCA і чотири десятки інших генів, які пов’язані з онкологією», — зазначає Гусєв. Вчені та лікарі-дослідники під керівництвом зав. лабораторією генетики онкоцентру Марата Гордиева розширили вибірку, включивши в дослідження пацієнтів з Чувашії, Удмуртії, Башкирії, Ханти-Мансійська, Оренбурга і Краснодара. Зібрали більш ніж півтори тисячі зразків ДНК і оцінили частоту мутацій генів, що беруть участь у спадкових формах раку в різних регіонах країни.

Але тут виникла наступна проблема – пов’язана з відсутністю референтної бази даних, тобто вибірки здорових людей для порівняння виявлених мутацій. «Одна з ознак того, що мутація є патогенної – те, що вона рідко зустрічається в популяції, інакше хворіли б всі, — пояснив експерт. – Але коли у вибірці з більш 1,5 тисяч онкопацієнтів генетики бачать якусь часто зустрічається мутацію, немає впевненості, що саме вона є причиною розвитку раку. Нам доводиться дивитися в міжнародних базах даних здорових людей і когорти клінічних вибірок. Але оскільки в Росії генетичний профіль населення особливий, то єдиний спосіб вирішити цю проблему – провести власний геномний проект і скласти таку базу для кожної народності нашої країни».

Майбутнє онкогенетики

Сьогодні глобальні наукові розробки все більше переходять в розряд практичних діагностичних рішень. Наприклад, геномні дослідження Казанського онкоцентру, проведені спільно з японським RIKEN, дозволили виділити динамічний маркер, за яким можна оцінювати первинну пухлину (зокрема, ендометрію) на те, чи будуть після неї з’являтися метастази. Виявити маркер, який може передбачити таку можливість, вдалося за експресії гена (перетворення спадкової інформації в білок).

«В ідеалі цей аналіз слід проводити прямо під час операції, щоб лікар міг прийняти рішення про те, чи залишати лімфатичні вузли. Зазвичай їх видаляють для перестраховки, але в 80% випадків це не обґрунтоване», – розповів Гусєв. Ще один перспективний напрямок, що дозволяє аналізувати тканини прямо під час операції – це так звана технологія «біля ліжка пацієнта» (at the patient’s bedside). Мова йде про компактний прилад, який за 20-30 хвилин дасть результат генетичного тесту тканини, і це дозволить скорегувати операцію.

Багато зусиль спрямовано сьогодні і на розробку малоінвазивних методів діагностики раку на ранніх стадіях. Один з підходів – діагностика вільно циркулює ДНК в крові (так звана рідинна біопсія). «Пухлинні клітини викидають у кров невеликі фрагменти ДНК, що містять мутації, які і призвели до появи пухлини, — пояснює Каміль Хафізів. – Кількість таких клітин дуже мало на тлі здорової ДНК, тому їх детекція стандартними методами практично неможлива. Але вже з’явилися підходи, що дозволяють «відловлювати» такі молекули». Правда, поки вони ще практично не застосовуються і в клінічні рекомендації не входять.

Між тим, у Міністерстві охорони здоров’я роблять велику ставку на прикладну генетику: навесні 2018 року на засіданні Наукової ради з участю президента РФ глава відомства Вероніка Скворцова заявила про необхідність створення мережі національних геномних центрів, які будуть займатися не тільки генетичної діагностикою, але і терапією.

Один з таких центрів, що спеціалізується на діагностиці раку на генному рівні, з’явиться у парку біомедицини Першого МГМУ ім. Сеченова вже в нинішньому році. За словами ректора університету Петра Глыбочко, в центрі будуть проводити полногеномное секвенування для виявлення спадкових синдромів в онкології і мутацій, що призводять до розвитку раку. Крім діагностики, геномний центр буде працювати над створенням нових лікарських препаратів – молекулярних коктейлів для лікування раку.

Очікується, що ще не менше трьох центрів геномних досліджень почнуть свою роботу до кінця 2020 року, а всі організації, на базі яких планується створення національної мережі, будуть відібрані в найближчі шість місяців.

Источник: medportal.ru

Похожие записи